先天性水頭症

13遺伝子欠損マウスを用いて、先天性水頭症における視神経症の病態を解明する研究が行われた。
水頭症マウスは出生時から水頭症を示し、生後1ヶ月後から視神経乳頭部の変位（陰性カップ状陥凹）と視神経周囲くも膜下腔の拡大が観察された。眼圧は正常であった。
視神経症は最初に視神経乳頭部に現れ、その後、軸索超微構造の変化や脱リン酸化ニューロフィラメント重鎖の沈着を特徴とする、遠位から近位への進行性病変を示した。
軸索輸送障害が認められ、生後21日目から網膜神経節細胞（RGC）機能の低下とニューロフィラメント重鎖の発現低下が観察された。
CCDC13の破壊による視神経症は、非細胞自律性であり、高い頭蓋内圧を伴う水頭症が視神経乳頭部に物理的に影響を与え、層間圧勾配を増加させることが原因であると推測された。
本研究は、水頭症の先天性マウスモデルにおける視神経症の知見を提供し、水頭症による視神経乳頭部への損傷、層間圧勾配の増加、陰性カップ状陥凹、軸索輸送障害、RGC病態との関連性を明らかにした。眼圧と頭蓋内圧の相互作用が緑内障発症において重要な役割を果たすことを示唆している。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39499510

成人期水頭症は、特発性正常圧水頭症（INPH）、続発性水頭症、原因不明の先天性水頭症、移行性水頭症の4つのサブタイプに分類され、認知機能障害の程度が大きく異なる異質な疾患である。
INPHは最も広く研究されており、精神運動速度、情報処理、遂行機能、注意、記憶などに影響を与える前頭葉皮質下機能障害を示し、軽度から認知症様の障害まで様々である。
診断、ベースラインの障害評価、治療効果のモニタリングには、詳細な神経心理学検査が不可欠である。
シャント手術は多くの患者で認知機能の改善をもたらすが、症状の重症度、病期の長さ、脳血管障害の負担、合併症、影響を受ける認知領域によって転帰は異なる。
水頭症の異質性を理解し、治療効果の予測を向上させるためには、さらなる研究が必要である。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40054970

新生児における髄膜炎に対する脳室内バンコマイシン治療の1例【要約】

3ヶ月齢の女児が、先天性水頭症に対するVPシャント留置後外来管理中に発熱し、VPシャント感染の疑いで入院。
シャントカテーテル先端からメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が検出され、バンコマイシン治療開始。
静脈内投与が無効だったため、脳室内投与に変更。
脳脊髄液(CSF)薬物濃度モニタリング(TDM)により、1日2mg投与で高い谷値濃度(30.9～50.0 μg/mL)が確認された。
CSF排出量を考慮した用量調整を行い、1日おきの投与に変更。
脳室内バンコマイシン投与においては、TDMの実施とCSF排出量を考慮した詳細な投薬計画が重要であることが示唆された。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40032080

[マウスのPTEN変異体では、脳室周囲のNkx2.1陽性神経前駆細胞（NPC）の過増殖による水管狭窄と、過形成脈絡叢からの脳脊髄液（CSF）産生増加により脳室拡大が起こる。

PTEN変異体の脳室拡大した大脳皮質では、Nkx2.1陽性NPC由来の抑制性介在ニューロンの活動増加によるネットワーク機能障害を示す。
Raptor遺伝子の欠損または生後エベロリムスの投与により、mTORC1依存性Nkx2.1陽性NPC病態を拮抗することで、脳室拡大を改善し、皮質の欠損を回復させ、生存率を向上させる。
これらの結果は、PTEN遺伝子変異がNkx2.1陽性NPCの機能不全を介して、脳脊髄液力学と皮質ネットワークを同時に変化させることを示している。
この研究は、CHに対する非外科的治療法を示唆し、脳室拡大と自閉スペクトラム症（ASD）の遺伝的関連性を示し、一部のCH患者におけるCSFシャントに対する抵抗性のある神経発達異常の機序を説明するのに役立つ。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39994410

TRIM71遺伝子変異による神経発達症候群：脳室拡大、水頭症を伴う【要約】

TRIM71遺伝子の新規変異が、脳室拡大、先天性水頭症、発達遅滞、顔貌異常、脳構造異常（例：脳梁形成不全、白質低形成）などを特徴とする新たな神経発達症候群の原因であることが、大規模コホート研究によって明らかにされた。
2697組の親子トリオと8091検体のエクソーム解析から、13種類のTRIM71遺伝子の新規変異（de novo variant, DNV）が、様々な程度の脳室拡大や先天性水頭症を示す小児において同定された。
特に、NHLドメインのRPXGVモチーフにおけるアルギニン変異（特に2つの繰り返しミスセンス変異）が8例で確認された。これらの変異は、TRIM71の標的分子であるCDKN1Aへの結合能を阻害したり、TRIM71の細胞内局在を変化させたりする機能異常を示した。
人胚の単一細胞トランスクリプトーム解析では、妊娠初期の脳神経幹細胞においてTRIM71の発現が確認され、TRIM71がヒト脳形態形成に必須であることが示唆された。
以上より、本研究ではTRIM71遺伝子変異による新たな神経発達症候群「TRIM71関連発達障害（TADD）」を提唱している。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38833623

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